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iat eben eine dissertaion....evtl. etwas schwierig ?!
2.2.1.2. Wirkungen der Androgene Die Wirkungen von Androgenen lassen sich in (1) sexualspezifische und (2)sexualunspezifische Wirkungen unterteilen.Zu 1. sexualspezifische Wirkungen: Androgene bewirken beim männlichen Individuum dieAusbildung der primären und sekundären Geschlechtsmerkmale, die Reifung der Samenzellen,die Funktion der akzessorischen Geschlechtsdrüsen und den Geschlechtstrieb (TOBIN, 1981; RIEDEL, 1986; HOUGHTON, 1991a; LÖSCHER et al., 1991; NEUMANN et al., 1996;BAHRKE und YESALIS, 2004; GARNETT et al., 2004; KENNEL et al., 2004).
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- 10 -Zu 2. sexualunspezifische Wirkungen: Auf den Stoffwechsel üben Androgene einen anabolen,d.h. anregenden, aufbauenden Einfluß aus. Sie führen zu einem vermehrten Wachstum allerOrgane und Organsysteme, welche hierzu befähigt sind. Im Einzelnen sind folgende Effekte zubeobachten (TOBIN, 1981; RIEDEL, 1986; TOBIN et al., 1989; BERENDONK, 1991; DIAMOND et al., 1991; HOUGHTON, 1991a; LÖSCHER et al., 1991; NEUMANN et al., 1996; BARRETO-ESTRADA et al., 2004; GARNETT et al., 2004; KENNEL et al., 2004):a. eine proteinanabole Wirkung verursacht durch eine erhöhte Stickstoffretention. Folgedavon sind eine positive N-Bilanz und eine Zunahme der Muskelmasse durch proteinbedingte Vergrößerung der einzelnen Muskelfasern.b. eine Erhöhung des Körpergewichtes durch die vermehrte Proteinsynthese sowie diedadurch bedingte, erhöhte Wasserretention im Körper.c. eine Retention von Ca2+, PO43-, K+und Kreatinin.d. ein vermehrtes Knochenwachstum, ausgelöst durch verstärkte Einlagerung von Ca2+-Ionen in die Knochengrundsubstanz. Diese bewirkt sowohl eine Zunahme derKnochendicke als auch ein vermehrtes Längenwachstum der Knochen beim Juvenilen.Gleichzeitig kommt es bei diesem auch zu einer beschleunigten Knochenreifung.e. eine verstärkte Mucopolysaccharidsynthese, bes. in der Knochengrundsubstanz.f. eine Senkung des Blutspiegels von Cholesterin, freien Fettsäuren, Triglyceriden undPhospholipiden.g. eine Anregung der Erythropoese.h. eine Regulation der Funktionen der Talgdrüsen sowie Auswirkungen auf dieBeschaffenheit der Haut. i. eine Appetitsteigerung.j. eine vermehrte Aggressivität.k. die Erzielung eines subjektiven Wohlgefühls.Die Intensität der androgenen Effekte wird bestimmt durch die Substituenten an C3und C17derC19-Steroide. (Ferner besitzen 5α-Steroide eine stärkere androgene Wirkung als 5ß-Steroide). Die höchste Aktivität besitzen dabei die Steroide mit einer Doppelbindung zwischen C4und C5sowie einer Ketogruppe am C3(Testosteron) oder mit einer Ketogruppe am C3und einemgesättigten A-Ring (5α-Dihydrotestosteron, dessen androgene Wirksamkeit noch ausgeprägterist als die des Testosteron) (HOUGHTON, 1991a; LÖSCHER et al., 1991; NEUMANN et al., 1996). Bei den androgen schwächer wirksamen DHA, DHA-Sulfat und 4-Androstan-3,17-dionist die C17-Hydroxygruppe oxidiert und (nur DHA) die Ketogruppe an C3reduziert(HOUGHTON, 1991a). Aufgrund der umfangreichen physiologischen Wirkungen umfaßt dietherapeutische Anwendung von Androgenen bei Tieren ein weites Indikationsgebiet:
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- 11 -sexualspezifisch:x primärer und sekundärer Hypogonadismus x Oligozoospermie x Pubertas tarda sexualunspezifisch (anabol):x Wachstumshemmung bei männlichen Tieren x Anregung des Stoffwechsels x nach langen (zehrenden) Erkrankungen x nach schweren Operationen x in der Rekonvaleszenzx zur Appetitsteigerungx chronische Leber- und Nierenerkrankungen x Muskeldystrophie Eine gesicherte klinische Wirksamkeit von Testosteron ist nur bei wenigen dieser Indikationenbelegt, z.B. bei altersbedingten Ausfallerscheinungen hormoneller Genese bei Rüde und Katerund bei hormonell bedingten Alopezien kastrierter oder intakter Katzen (RUOKONEN undVIHKO, 1974; RUOKONEN, 1979; AURICH, 2002). Bei lebensmittelliefernden Tieren, zudenen nach den europäischen arzneimittelrechtlichen Vorschriften auch uneingeschränkt Sportpferde zählen, ist die Anwendung nur bei adulten Tieren für bestimmte zootechnischeMaßnahmen sowie bei Fertilitätsstörungen und nur durch den Tierarzt als Injektion zulässig. Die Anwendung zur Ausnutzung der anabolen Effekte ist grundsätzlich, auch beilebensmittelliefernden Tieren, die nicht zur Mast vorgesehen sind, d.h. auch bei Sportpferdenaufgrund einer EG-Richtlinie aus dem Jahre 1988, in allen Mitgliedsstaaten der EuropäischenUnion verboten (BUNDESMINISTERIUM DER JUSTIZ, 2005). Zur Injektion sind beilebensmittelliefernden Tieren nur Ester mit kurzkettigen Fettsäuren zulässig, aus denen das unveränderte Testosteron durch schnelle Hydrolyse an der Injektionsstelle freigesetzt wird.Bei der Anwendung von Androgenen kann es zu verschiedenen, unerwünschtenNebenwirkungen kommen (TOBIN, 1981; RIEDEL, 1986; TOBIN et al., 1989; LÖSCHER etal., 1991; NEUMANN et al., 1996; SAUER et al., 1998; STIMAC et al., 2002; BAHRKE und YESALIS, 2004; GARNETT et al., 2004):bei nicht-adulten, weiblichen Tieren x bei Langzeittherapie und / oder zu hoher Dosierung: frühzeitiger Schluß derEpiphysenfugen und damit vorzeitiger Abschluß des Längenwachstums bei weiblichenTierenx Maskulinisierungssymptomex partielle Funktionsbeeinträchtigung der Hypophyse mit Zyklusstörungen oder, im Falle
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- 12 -einer bestehenden Trächtigkeit, Gefahr von Virilisierung weiblicher Föten oder Abortbei männlichen Tieren x partielle Funktionsbeeinträchtigung der Hypophyse mit Störungen der Hodenfunktionwie Verringerung der Spermatozoenzahl, -qualität und -beweglichkeit; Reduktion derHodengröße Allgemein x Störungen der Leberfunktion x cholestatischer Ikterus - besonders bei Anwendung C17-alkylierter Steroide (s. 2.2.2.3.Wirkungen synthetischer anaboler Steroide)x Veränderungen im Elektrolythaushalt mit daraus resultierenden Ödemen durchRetention von K+, Na+, Ca2+, PO43-und H2O. Dabei sind die Nebenwirkungen nach Absetzen in der Regel reversibel.2.2.1.3. DopingeffekteBesonders die anabolen und psychischen Effekte der Androgene sind es, die schon früh zumEinsatz dieser Hormone bei Sportlern (erwiesenermaßen seit Ende der 50er Jahre), aber auchbei der Aufzucht von Masttieren geführt haben (SNOW et al., 1977, TOBIN, 1981, p. 149-158;HOUGHTON et al., 1986; RIEDEL, 1986; DUMASIA und HOUGHTON, 1988; HOUGHTON, 1991a, MASON et al., 1998; SAUER et al., 1998; STIMAC et al., 2002; BAHRKE undYESALIS, 2004; GARNETT et al., 2004). Im Humansport wie auch bei Sportpferden im Renn-,Fahr- und Springsport versprach man sich dabei durch Zunahme der Muskelmasse eineErhöhung der Schnell- und Sprungkraft. Unterstützt wird diese erst nach längerer Anwendung eintretende Verbesserung der physikalischen Voraussetzungen durch eine gleichzeitig undschon innerhalb von Stunden wirksam werdende Beeinflussung der Psyche - bezeichnet als"winner's confidence" und "will to win" (TOBIN, 1981; RIEDEL, 1986; TOBIN et al., 1989;BERENDONK, 1991; BARRETO-ESTRADA et al., 2004). Für den Einsatz in der Mast wurdendie Androgene illegal aufgrund ihres "leistungs-" oder "wachstumsfördernden" Effekts infolgeder Zunahme der Muskelmasse eingesetzt, der bei einem geringeren Nährstoffeinsatz zu einerverstärkten Gewichtszunahme bei den Aufzuchttieren führt. Diese wird zwar zum Teil lediglichdurch eine vermehrte Wassereinlagerung verursacht, bedeutet aber dessen ungeachtet einenhöheren Erlös pro Einzelschlachttier (HOUGHTON, 1991a; LÖSCHER et al., 1991; NEUMANN et al., 1996; MASON et al., 1998; SAUER et al., 1998).Der Einsatz von Androgenen, für therapeutische wie für unlautere Zwecke (Doping), stelltaufgrund der oben aufgeführten Nebenwirkungen besonders für junge und weibliche Tiere einemit zu großen Nachteilen (Wachstumshemmung, Maskulinisierung) erkaufte Behandlung dar.
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- 13 -Gleichzeitig sind es, wie auch beim Menschen, gerade diese beiden Gruppen, die von denAndrogen-induzierten Wirkungen am meisten profitieren, da die von Androgenen erzielteZunahme der Muskelmasse und die damit einhergehende Leistungssteigerung bei diesenGruppen prozentual um ein Vielfaches höher ist, als bei männlichen Tieren, die schon von Natur aus über eine sehr viel höhere körpereigene Testosteronproduktion verfügen (SNOW etal., 1977, HOUGHTON und DUMASIA, 1979; TOBIN, 1981; RIEDEL, 1986; TOBIN et al., 1989; BERENDONK, 1991; STIMAC et al., 2002; BAHRKE und YESALIS, 2004; BARRETO-ESTRADA et al., 2004; GARNETT et al., 2004; KENNEL et al., 2004).2.2.1.4. Pharmakokinetik von Testosteron Androgene werden nach oraler Gabe in der Darmwand und in der Leber verstoffwechselt. Testosteron (Abb. 3) unterliegt nach oraler Gabe einem ausgeprägten first-pass Effekt in derLeber, so daß anschließend nur noch sehr geringe (subtherapeutische) Dosen der wirksamenSubstanz in den Blutkreislauf und schließlich an die Zielorgane gelangen. Anders verhält essich mit den injizierbaren Testosteronestern. Dabei bestimmt die Kettenlänge des jeweiligenEsters die Rate der Freisetzung des Testosterons aus seinem intramuskulären Depot unddamit den Plasmaspiegel und die Wirkdauer. Acetate und Proprionate des Testosteronswerden rasch resorbiert und haben lediglich einen wenige Tage dauernden, kurzzeitigen Effekt.Aufgrund ihrergeringeren Resorptionsrate besitzen die Phenylproprionate, Cyclopentylproprionate und Undecylate eine längerdauernde Wirkung, welche über einigeWochen anhalten kann. Laurate, Decanoate und Heptanoate werden noch langsamerresorbiert und ihre Wirkung hält deshalb über mehrere Wochen an (TOBIN et al., 1989). DasTestosteronundekanoat stellt insofern eine Besonderheit dar, als daß dieser hochlipophile Esternach oraler Gabe über das intestinale Lymphsystem den Kreislauf erreicht (TOBIN et al., 1989)und somit dem first-pass Effekt entgeht.Nach RUOKONEN und VIHKO (1974), RUOKONEN (1979) und AURICH (2002) schwankendie im Blutplasma meßbaren Konzentrationen von Testosteron bei männlichen Tierenzwischen 2-30 ng/ml Plasma, in Abhängigkeit von der Tageszeit. Die entsprechenden Werteliegen bei weiblichen Tieren, bei noch nicht geschlechtsreifen männlichen Tieren und bei Tierenaußerhalb der sexualaktiven Phase sowie bei Kastraten um 1-2 Zehnerpotenzen niedriger. ImGegensatz zum Menschen spielt die Bindung des Testosterons an das sexualhormonbindende Globulin im Blutplasma bei landwirtschaftlichen Nutztieren und beim Hund nur eineuntergeordnete Rolle (RUOKONEN und VIHKO, 1974; RUOKONEN, 1979; AURICH, 2002).
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- 14 -Abb. 3:Strukturformel des Testosteron.Beim Pferd kommt es im Rahmen des Phase-I-Metabolismus zur Reduktion des A-Ringes undder 3-Ketogruppe sowie zur Oxidation der 17-Hydroxygruppe. Dadurch kommt es zurHydroxylierung an C3, C6und / oder zusätzlich an C16. Den Hauptteil derTestosteronmetaboliten beim Pferd stellen die 17-Hydroxy-Komponenten, während beimMenschen die 17-Oxo-Komponenten den größten Anteil der Metaboliten ausmachen (RIEDEL,1986; TEALE und HOUGHTON, 1991). Die Hydroxylgruppe der 17-Hydroxy-Komponentenkann sich dabei in 17α-Stellung oder 17ß-Stellung befinden. Die wichtigsten Metaboliten desTestosterons beim Pferd sind 3ß-Hydroxy-5α-Androstan-17-on, 5α-Androstan-3ß,17α-diol, 5α-Androstan-3ß,17ß-diol, 3,17-Dihydroxy-androstan-16-on, 3,16-Dihydroxy-androstan-17-on undAndrostan-3,16,17-triol. Im Phase-II-Metabolismus findet beim Pferd dann eine Konjugation mit Schwefelsäure vornehmlich an die 17ß-OH-Gruppe, eine solche mit Glucuronsäure an die 17α-OH-Gruppe statt (TEALE und HOUGHTON, 1991). Die Enzyme des Testosteronabbaus (z.B.die CytochromP450-Isoenzyme)unterliegen einemgeschlechtsabhängigenRegulationsmechanismus, wodurch die Elimination und Metabolisierung beim intaktenmännlichen Tier schneller erfolgt als beim weiblichen Tier und beim Kastraten. Generell wird fürdas Pferd jedoch eine Halbwertszeit des Testosterons von 2,5 min. angegeben. Nachweisbarverteilt sich Testosteron in alle Gewebe. Bei weiblichen und juvenilen Tieren werden höchsteWerte in Leber und Niere gemessen, gefolgt von Fett und Muskulatur; bei geschlechtsreifen männlichen Tieren finden sich die höchsten Werte im Fett, gefolgt von Niere, Leber und Muskulatur. Beim Pferd liegen mehr als 85% der im Urin nachgewiesenen Metaboliten inkonjugierter Form vor. Etwa 66% der Metaboliten sind mit Schwefelsäure verestert, und nur beietwa 20% der Metaboliten findet eine Veresterung mit Glucuronsäure statt. Der Rest wird inunkonjugierter Form ausgeschieden (RUOKONEN und VIHKO, 1974; RUOKONEN, 1979;TEALE und HOUGHTON, 1991, AURICH, 2002). Beim Menschen dagegen ist der größte Teil
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- 15 -der Metaboliten mit Glucuronsäure verestert (MAUVAIS-JARVIS und BEAULIEU, 1965; RIEDEL, 1986, p. 33-37; TEALE und HOUGHTON, 1991). Desweiteren unterliegt Testosteroneinem entero-hepatischen Kreislauf und wird neben dem renalen auch auf dem fäkalen Wegeausgeschieden. Beim Menschen sind annähernd 98-99% des gesamten im Blut befindlichenTestosterons an Transportproteine gebunden. Die Plasmahalbwertszeit liegt zwischen 10-20min. (NEUMANN et al., 1996; AURICH, 2002).2.2.2. Synthetische, anabole Steroide ("Anabolika")Ziel der verschiedenen Modifikationen des Testosteronmoleküls war, dessen androgenes Wirkpotential zu unterdrücken und stattdessen die anabolen und psychischen Effekte alleinwirksam werden zu lassen. Bei den so kreierten (halb)synthetischen steroidalen Anabolika isteine vollständige Eliminierung der androgenen Wirkungen allerdings bis heute noch nicht gelungen (TOBIN, 1981; RIEDEL, 1986; TOBIN et al., 1989; BERENDONK, 1991; LÖSCHERet al., 1991; NEUMANN et al., 1996; BARHKE und YERSALIS, 2004; BARRETO-ESTRADA etal., 2004).Die erste strukturelle Veränderung, welche vorgenommen wurde, bestand in der Abspaltungder Methylgruppe vom C10-Atom des Testosterons. Das so entstandene Steroid bekam denNamen 19-Nor-Testosteron oder Nandrolon (BIRCH, 1949; BIRCH und MUKHERJI, 1950).Beim Vergleich seiner androgenen und anabolen Wirkungen erwies es sich wie andere 19-Nor-Analoge weiterer Androgene als wirksames Anabolikum mit schwachem androgenenRestpotential (SNOW et al., 1977, TOBIN, 1981; TOBIN et al., 1989; HOUGHTON, 1991a;LÖSCHER et al., 1991; NEUMANN et al., 1996). In späteren Untersuchungen wurden einigeder 19-Nor-Androgene bei bestimmten Tierspezies auch als körpereigene Substanzen, beimmännlichen Tier im Hodengewebe und im Urin, beim weiblichen Tier in der Follikelflüssigkeitund im Urin, nachgewiesen (Pferd, Schwein) (HOUGHTON und DUMASIA, 1979;HOUGHTON, 1991a; LÖSCHER et al., 1991). Folgende weitere Modifikationen wurden amTestosteronmolekül vorgenommen (TOBIN et al., 1989; HOUGHTON, 1991a) (Abb. 4):1. Einführung einer zweiten Doppelbindung in den A-Ring (z.B.: Methandienon = Dianabol)2. Anlagerung eines Pyrazol-Ringes an den A-Ring des Steroid-Kernes (z.B.: Stanozolol)3. Anlagerung einer Oxymethylen-Gruppe am C2-Atom des A-Ringes (z.B.: Oxymetholon)4. Austausch des C2-Atoms des A-Ringes gegen ein O-Atom (z.B.: Oxandrolon)5. Anlagerung eines α-Alkyl-Substituenten an das C17-Atom des D-Ringes o oral wirksame, anabole Steroide (z.B.: Methandriol)Die heute im Pferdedoping gebräuchlichsten, synthetischen Anabolika finden sich in Tab. 3(HOUGHTON, 2004).
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- 16 -2.2.2.1. Injizierbare Anabolika Viele der modifizierten Steroide stehen als intramuskulär injizierbare C17-Esterverbindungen zurVerfügung. Die Esterformulierungen sind in Form öliger Lösungen als mittel- bis langfristig wirksame Injektionspräparate auf dem Markt. Die Veresterung bewirkt eine Verzögerung derResorption aus dem intramuskulären Depot (s. 2.2.1.4. Pharmakokinetik von Testosteron). Dabei ist die Freisetzungsgeschwindigkeit des Anabolikums als Ester oder in freier Form nachHydrolisierung abhängig von der Kettenlänge der veresterten Fettsäure. Die Hydrolyse derEster findet in Blut und Zielorganen statt, wobei nur das freie, unveresterte Anabolikumwirksam ist (SNOW et al., 1977, TOBIN, 1981; TOBIN et al., 1989; HOUGHTON, 1991a;LÖSCHER et al., 1991; NEUMANN et al., 1996). Für erlaubte therapeutische Indikationen derAnabolikaanwendung bei lebensmittelliefernden Tieren sind nur Ester zulässig, aus denen ander Injektionsstelle das freie Androgen durch schnelle Hydrolyse freigesetzt wird(BUNDESMINISTERIUM DER JUSTIZ, 2005).Für die Tiermedizin wurden nur einige Esterverbindungen von Testosteron, Nandrolon,Boldenon (1-Dehydrotestosteron) und Trenbolon sowie Stanozolol als Injektionspräparatezugelassen (Tab. 4 & 5). Zur Anwendung kommen sie in der Kleintiermedizin, hauptsächlichbei Hund und Katze vor allem in der Rekonvaleszenz, nach schweren Operationen, beichronischen Leber- und Nierenerkrankungen sowie bei Muskeldystrophien (SNOW et al. 1977, HOUGHTON et al., 1990; HOUGHTON, 1991a; LÖSCHER et al., 1991; TEALE und HOUGHTON, 1991). Die Anwendung der synthetischen Anabolika ist in der EuropäischenUnion bei allen lebensmittelliefernden Tieren, inklusive Sportpferden, für jede Indikation, d.h.nicht nur zu Mastzwecken, sondern im Unterschied zu Testosteron auch zu therapeutischenZwecken, verboten (HOUGHTON, 1991a; LÖSCHER et al., 1991; MASON et al., 1998; SAUER et al., 1998).2.2.2.2. Oral-wirksame Anabolika Die orale Wirksamkeit anaboler Steroide setzt eine strukturelle Veränderung voraus, durch dieder ausgeprägte first-pass Effekt von Steroiden durch Biotransformation zu geringer oderunwirksamen Metaboliten bei der ersten Leberpassage vor Erreichen des systemischenBlutkreislaufes verringert wird (SNOW et al. 1977, RIEDEL, 1986; HOUGHTON, 1991a; LÖSCHER et al., 1991; SCHÄNZER et al., 1992; NEUMANN et al., 1996). Die 17α-Alkylierungbewirkt einen Schutz vor Oxidation des C17in ß-Stellung (RIEDEL, 1986; HOUGHTON, 1991a;LÖSCHER et al., 1991; NEUMANN et al., 1996; SCHOENE, 1996) (Abb. 4).
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- 17 -Tab. 3:Aktuell zu Dopingzwecken beim Pferd mißbräuchlich angewandte, anaboleSteroide, ihre zum Nachweis verwendeten Metaboliten und deren Vorkommenals Konjugat des Phase-II-Metabolismus (HOUGHTON, 2004)Steroid Metaboliten Phase-II-Konjugat Boldenon Boldenon S Zahlreiche Phase-I-Metaboliten Clostebol 4-Chloro-androst-4-en-3,17ß-diol S 4-Chloro-androstan-3,17ß-diol S Danazolol Ethisteron G2-Hydroxymethylethisteron G6-Hydroxyethisteron G2-Formyl-1,2-dehydroethisteron S Ethylestrenol 17α-Ethyl-5α-estran-3α,17ß-diol G17α-Ethyl-5ß-estran-3α,17ß-diol GFluoxymesteron 16-Hydroxy-fluoxymesteronG6,16-Dihydroxy-fluoxymesteron G / S 3,16-Dihydroxy-fluoxymesteron S Mestanolon 17α-Methyl-5α-androstan-3ß,17ß-diol GMesterolon 1α-Methyl-5α-androstan-3α-ol-17-on ? 1α-Methyl-5α-androstan-3ß-ol-17-on ? 1α-Methyl-5α-androstan-3ß,17ß-diol ? 1α-Methyl-5α-androstan-3,16-diol-17-on ? Methandienon Methandienon S 16-Hydroxy-methandienon S 17α-Methyl-5ß-androstan-3α,17ß-diol G / S 17α-Methyl-5α-androstan-3ß,17ß-diol G / S 16-Hydroxy-5-dihydro-methandienon S 6,16-Dihydroxy-5-dihydro-methandienon S Methandriol* Diols / TriolsS Methyltestosteron* Diols / TriolsS Nandrolon Nandrolon S Estrandiole G / S Trenbolon Epitrenbolon GTestosteron Testosteron S Androstandiole G / S G =Mit Glucuronsäure konjugierte Phase-II-MetabolitenS = Mit Schwefelsäure konjugierte Phase-II-Metaboliten*=Ergebnisse aus dieser Studie? =Phase-II-Konjugation noch nicht bestimmt
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- 18 -Tab. 4:Dosierung verschiedener Esterverbindungen für die Tiermedizin zugelassenerAnabolika (nach SNOW et al.,1977)AnabolikumDosierung (i.m. Injektion)Boldenon-Undecyclenatalle 3 Wochen: 1,1 mg/kgNandrolon-Phenylproprionatalle 2 bis 4 Wochen: 1,1 mg/kgNandrolon-Lauratalle 4 Wochen: 1,1 mg/kgMethandriol-Diproprionat alle 2 Wochen: 0,75 mg/kg 2.2.2.3. Wirkungen synthetischer anaboler SteroideDie unerwünschten Nebenwirkungen der anabolen Steroide werden zum großen Teil durch das noch vorhandene, androgene Restpotential - wie für Testosteron beschrieben (s. 2.2.1.2.Wirkungen der Androgene) - verursacht (SNOW et al., 1977, TOBIN, 1981; RIEDEL, 1986;TOBIN et al., 1989; BERENDONK, 1991; HOUGHTON, 1991a; LÖSCHER et al., 1991; NEUMANN et al., 1996; STIMAC et al., 2002; BAHRKE und YESALIS, 2004), z.B.:x vorzeitiger Schluß der Epiphysenfugenx Störungen des Reproduktionssystemsx Störungen der Leberfunktion.Besonders bei den 17α-alkylierten, oral wirksamen anabolen Steroiden wurde eine starkausgeprägte, leberschädigende Wirkung festgestellt. Diese kann zum einen zur Ausbildung eines cholestatischen Ikterus führen (WADE, 1978; NEUMANN et al., 1996; STIMAC etal.,2002; BAHRKE und YESALIS, 2004). Zum anderen scheint auch ein Zusammenhangzwischen der Einnahme dieser Präparate und dem vermehrten Auftreten von z.T. bösartigenNeoplasmen des Lebergewebes zu bestehen (SNOW et al., 1977, WADE, 1978). Aufgrunddessen wurde ein großer Teil der Verbindungen wieder vom Markt genommen (WADE, 1978, p. 1408; HOUGHTON, 1991a; HOUGHTON, 1991c). Die Erfahrungen zeigen jedoch, daß einGroßteil dieser Substanzen auch heute noch auf dem 'Schwarzen Markt' erhältlich ist undmißbräuchlich zu Dopingzwecken und zum Schaden der behandelten Individuen eingesetztwird (SNOW et al. 1977, HOUGHTON, 1991c, STANLEY et al., 1997; TEALE undHOUGHTON, 1998; STIMAC et al., 2002; BAHRKE und YESALIS, 2004).
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- 19 -Abb. 4:Einige 17-alkylierte (R) Steroidpräparate: I = Oxandrolon, II = Oxymetholon, III = Dianabol, IV = Methandriol, V = Stanozolol.2.2.2.4. Anabolikawirkungen beim SportpferdÜber die Wirksamkeit von Anabolika bei Wettkampfsportlern hat es besonders in der DDR umfangreiche Untersuchungen am Menschen gegeben, speziell im Zusammenhang mitverschiedenen Trainingsmethoden und unterschiedlichen Diät- / Ernährungsplänen. Dabeiwurde u.a. festgestellt, daß von der trainingsbegleitenden Einnahme von anabolen Steroidenam meisten diejenigen Sportler profitieren, welche vor der Medikation ein mittelmäßigesLeistungsniveau aufweisen, während Sportler mit hervorragenden Leistungen durch dieEinnahme anaboler Steroide nur noch eine geringgradige Leistungssteigerung erzielen können. Viele der befragten Sportler gaben jedoch an, aufgrund der Medikation mit gesteigerterMotivation und erhöhtem Selbstvertrauen in den Wettkampf zu gehen (RIEDEL, 1986; BERENDONK, 1991). Auch beim Pferd wurde in verschiedenen Untersuchungen versucht, dieAuswirkungen einer Anabolika-Anwendung, hauptsächlich einer Leistungssteigerung,festzustellen. Die bisherigen Resultate sind teilweise widersprüchlich und konnten nicht denzweifelsfreien Beweis einer behandlungsinduzierten Leistungssteigerung erbringen (SNOW etal., 1977, TOBIN, 1981; UNGEMACH, 1985; TOBIN et al., 1989; HOUGHTON, 1991a).Generell konnte festgestellt werden, daß der Einsatz von Anabolika zu einer Zunahme derMuskelmasse und insgesamt zu einer Erhöhung des Körpergewichtes führt. Daneben wurde eine Steigerung des Hämatokritwertes beobachtet (SNOW et al. 1977, TOBIN, 1981; UNGEMACH, 1985; TOBIN et al., 1989; HOUGHTON, 1991a). Es zeigte sich, daß Stuten, R R RR R
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- 20 -noch-heranwachsende Hengste und Wallache am stärksten von einer Anabolika-Anwendungprofitieren. Ferner wurde bei jungen Pferden eine stärkere Ausprägung der zu beobachtendenanabolen Effekte festgestellt als bei älteren. Die geringsten anabolen Effekte wurden beiadulten Hengsten erzielt, bei denen von Natur aus infolge der höheren Testosteronproduktionund -spiegel im Vergleich zu Stuten und Wallachen die Muskelmasse größer und derHämatokritwert höher sind (TOBIN, 1981).Die beim Menschen festgestellten Nebenwirkungen von Anabolika sind auch bei Pferden zubeobachten. So wurden verschiedene Studien zur Auswirkung der Anabolika-Anwendung auf die Fruchtbarkeit bei heranwachsenden und adulten Stuten durchgeführt (TURNER undIRVINE, 1982; MAHER et al., 1983). Dabei ergaben sich bei der kurzzeitigen Verabreichungvon Methandriol oder von niedrigen bis mittleren Testosterondosen keine langfristigennegativen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit. Bei der Verabreichung hoher Testosterondosenkam es zum Auftreten von hengstähnlichem Verhalten, welches sich besonders in einerZunahme der Aggressivität der behandelten Stuten äußerte (TURNER und IRVINE, 1982). Beivielen Stuten bestanden in der auf den Versuch folgenden Zuchtsaison Schwierigkeiten, eineTrächtigkeit zu erzielen. Diese Tatsache wurde hauptsächlich durch zwei Umstände verursacht. Erstens war das Einsetzen der Rosse nicht mehr an den typischenVerhaltensänderungen erkennbar, sondern mußte per rektaler Palpation bestimmt werden. Zweitens akzeptierte etwa die Hälfte der Stuten nicht die Annäherung des Hengstes, so daßeine künstliche Besamung durchgeführt werden mußte. Bei jungen Hengsten führte dieAnwendung anaboler Steroide zu ausgeprägt negativen Wirkungen auf die Samenqualitätsowie auf die Produktion und Anzahl der Spermatozoen. Außerdem kam es zu einer starkenReduktion des Hodenumfanges und einer signifikanten Abnahme der LH-Konzentration imSerum (SNOW et al., 1977; SQUIRES et al., 1980; SQUIRES et al., 1982). Diesesexualspezifischen Nebenwirkungen waren nur teilweise und oft erst nach Monaten oderJahren reversibel (TURNER und IRVINE, 1982; SQUIRES et al., 1982).2.2.2.5. Anabolikaanwendungen und analytischer Nachweis beim SportpferdObwohl jegliche Anwendung von Anabolika bei Sportpferden illegal ist und gegenlebensmittelrechtliche Vorschriften sowie Dopingbestimmungen verstößt und obwohl sich diebeobachteten Effekte beim Pferd - Zunahme von Köpergewicht und Muskelmasse, Erhöhungdes Hämatokrits, vermehrte Aggressivität, besonders bei Stuten - nicht in einem eindeutigenZusammenhang mit einer dadurch bedingten Leistungssteigerung bringen lassen, werdenanabole Steroide in Pferdesportkreisen wegen folgender Wirkungen geschätzt (TOBIN, 1981):
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- 21 -Tab. 5:Pharmakokinetik einiger synthetischer Anabolika beim Pferd I. 19 Nor-Testosteron (Nandrolon) (nach HOUGHTON, 1977)Nach Injektion in die Glutäalmuskulatur: o Erreichen der maximalen Plasmakonzentration nach 2,5 Stunden o 36 Stunden nach der Applikation war die Ausscheidung der Substanz beendet o 80% der verabreichten Dosis wurden über den Urin ausgeschieden Metaboliten 10% der Metaboliten waren unkonjugiert 64% der Metaboliten waren mit Glucuron- oder Schwefelsäure konjugiert Die 5 Haupt-Metaboliten (nach prozentualer Häufigkeit):1. 17ß-Hydroxyestr-4-en-3-on [S] 2. 3-Hydroxyestran-17-on [G & S] 3. 17α-Hydroxyestr-4-en-3-on [G]4. 5α-Estran-3ß,17α-diol [G > S] 5. 5α-Estran-3ß,17ß-diol [S > G]II. 1-Dehydrotestosteron (Boldenon) (nach DUMASIA und HOUGHTON, 1988)Nach Injektion in die Glutäalmuskulatur: o Ausscheidung von 30-36% der verabreichten Gesamtdosis über den Urin innerhalb derersten 24 Stunden nach der Applikation Metaboliten 10-15% der Metaboliten waren unkonjugiert 60-70% der Metaboliten waren mit Glucuron- oder Schwefelsäure konjugiert Die 5 Hauptmetaboliten (nach prozentualer Häufigkeit):1. Androst-1,4-dien-3,17-dion [G] 2. 17-Hydroxyandrost-1-en-3-on (2 Isomere) [G] 3. 16-Hydroxyandrost-1-en-3,17-dion (2 Isomere) [G] 4. 17α-Hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on [G] 5. 17ß-Hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on [S] [ ] =die Buchstaben in Klammern geben den Konjugenten an:G = mit Glucuronsäure konjugierte Metaboliten S = mit Schwefelsäure konjugierte Metaboliten
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- 22 -x Verbesserung des physischen Allgemeinzustands,x Erhöhung des Tonus der Muskulatur,x vermehrte Aufmerksamkeit ("Wachheit") und x aggressives Verhalten,x glänzendes Fell.Demzufolge finden Anabolika breite Anwendung zu Dopingzwecken bei den unterschiedlichenLeistungspferdetypen. So wurden anabole Steroide z.B. nachgewiesen in den Körperflüssigkeiten bei zu Auktionen vorgestellten, jungen Pferden; bei zu Körungenvorgestellten, zwei- bis dreijährigen Hengsten; bei Sportpferden der Disziplinen Dressur,Springen und Military sowie bei Vollblutrennpferden unterschiedlichen Alters (z.B. Nachweisdes Einsatzes von Methandriol bei Vollblutrennpferden in Südafrika) (SNOW et al., 1977; HOUGHTON, 1992a; STANLEY at el., 1997; HARTWIG, 2004).Das weltweite Vorkommen des häufigen und vielseitigen, mißbräuchlichen Einsatzes dieserDopingmittel macht eine intensive diesbezügliche Kontrolle der Zielgruppe "Leistungspferd"nötig. Diese setzt praktikable und dennoch sichere Analysemethoden für die zur Untersuchung gewonnenen Körperflüssigkeiten des Pferdes (hauptsächlich Blut und Urin) voraus. Dabei muß durch ein kostengünstiges und leicht zu automatisierendes "Screening-Verfahren" zunächst derVerdacht auf das Vorliegen einer unerlaubten Substanz und ihrer Zugehörigkeit zur Gruppe derSteroide erfolgen (TOBIN, 1981; HOUGHTON, 1991a; TEALE und HOUGHTON, 1991, SCHOENE, 1996; HAGEDORN et al., 2001; HAGEDORN et al., 2002). Für bestimmteEinzelsubstanzen kann bereits ein Screening mit Hilfe der Gaschromatographie mitanschließender Massenspektrometrie im SIM-Verfahren („selected ion monitoring“) einsubstanzspezifischer Nachweis durchgeführt werden (TOBIN, 1981; TEALE und HOUGHTON, 1991; SCHOENE et al., 1994; STANLEY et al., 1997). In der anschließendenBestätigungsanalyse ("Confirmatory Analysis") muß in der fraglichen Probe der Wirkstoff aus der festgestellten Stoffgruppe zweifelsfrei identifiziert werden. Dieser Nachweis zureinwandfreien Bestätigung der mißbräuchlichen Anwendung einer bestimmten Substanz zuDopingzwecken erfolgtbei anabolenSteroiden mittels Gaschromatographie-Massenspektrometrie (TOBIN, 1981; HOUGHTON, 1991a; TEALE und HOUGTON, 1991; SCHOENE et al., 1994, SCHOENE, 1996; STANLEY et al., 1997).Aufgrund der Möglichkeit, anabole Steroide ohne Wirkungsverlust längere Zeit vor demRennen abzusetzen und wegen der umfangreichen Biotransformation dieser Wirkstoffe sindanalytische Verfahren, die nur auf dem Nachweis der Muttersubstanzen beruhen, nichtausreichend (TEALE und HOUGHTON, 1991; HAGEDORN et al., 1992; MASON et al., 1998;SAUER et al., 1998; HAGEDORN et al., 2002). Zur Entwicklung effizienter Nachweismethodenfür Anabolika ist deshalb eine Kenntnis der Biotransformation dieser Wirkstoffe und der
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- 23 -entstehenden Metaboliten erforderlich. Es sollten deshalb mit der vorliegenden Arbeit Informationen über den Metabolismus von Methandriol und 17α-Methyltestosteron aus derGruppe der oral verabreichbaren, anabolen Steroide beim Vollblutrennpferd erlangt und auf dieser Basis entsprechende Nachweismethoden für diese beiden Anabolika erarbeitet werden. Ferner wurde in die Untersuchung noch Dehydroepiandrosteron (DHA), ein endogenerTestosteronvorläufer, miteinbezogen.2.3.Einzelsubstanzen2.3.1. Dehydroepiandrosteron Dehydroepiandrosteron - DHA - [C19H28O2; 3ß-Hydroxyandrost-5-en-17-on] (Abb. 5) ist einendogener Vorläufer des Testosteron. Es wird hauptsächlich in der Nebennierenrinde (und imOvar) gebildet und ist selbst schwach androgen wirksam (SANDBERG et al., 1964;SCHUBERT et al., 1965; RUOKONEN und VIHKO, 1974; AINSWORTH und NITCHUK, 1975; WADE, 1978; RUOKONEN, 1979; BUDAVI, 1989; MOTOLA und YEN, 1990; NESTLER et al.,1990; PRASANNA et al., 1990; BAHRKE und YESALIS, 2004; GARNETT et al., 2004). Abb. 5: Dehydroepiandrosteron.Über Vorkommen und Wirkungen des DHA beim Pferd ist bisher wenig bekannt. Eine anuntrainierten männlichen Ratten durchgeführte Studie konstatiert für die mehrwöchigeEinnahme von DHA u.a. eine Verringerung der Gewichtszunahme sowie eine Abnahme derFettpolster bei gleichzeitiger Zunahme des relativen Lebergewichtes (HAMILTON et al., 1991;McINTOSH und BERDANIER, 1991; RATKO et al., 1991; McINTOSH et al., 1993; GARNETT
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- 24 -et al., 2004). HOUGHTON et al. (1990) perfundierten ein Gemisch aus deuteriertem und radioaktiv markiertem DHA in eine Testikulararterie eines in Narkose gelegten Ponyhengstes.Aus dem homogenisierten Hodengewebe konnten folgende DHA-Metaboliten extrahiert werden: Testosteron, 4-Androstendion, verschiedene 5-Androsten-3,17-diol-Isomere, 19-Hydroxytestosteron und 19-Hydroxy-4-androstendion.2.3.2. Methandriol Methandriol - MAD - [C20H32O17; 17α-Methyl-5-androsten-3ß,17ß-diol] (Abb. 6) ist einsynthetisches Anabolikum mit schwach androgenem Restpotential. Es ist aus DHAsynthetisierbar (WADE, 1978; BUDAVI, 1989; STIMAC et al., 2002).Abb. 6:Methandriol.Therapeutisch ist der anabole Effekt von MAD u.a. bei Tumorerkrankungen, bei hohenNitratverlusten infolge von Verbrennungen sowie bei kachektischen Zuständen und in derRekonvaleszenz angewendet worden. Bei längerfristiger Behandlung kann es dabei zu demAuftreten eines cholestatischen Ikterus und zu Gelbsucht kommen (WADE, 1978; BUDAVI, 1989; STIMAC et al., 2002). Außer den bereits unter 2.2.2.4. Anabolikawirkungen beimSportpferd aufgeführten Auswirkungen einer MAD-Anwendung auf die Fruchtbarkeit beiHengsten und Stuten liegen bisher keine weiteren Berichte, z.B. über die Verstoffwechselungoder eine gesicherte leistungssteigernde Wirkung des MAD beim Pferd vor.
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- 25 -2.3.3. 17α-Methyltestosteron 17α-Methyltestosteron - 17α-MT - [C20H30O2; 17α-Methyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on] (Abb. 7) ist ein synthetisches Anabolikum mit einem androgenen Restpotential, welches bei oralerApplikation etwa 1/4 bis 1/3 der androgenen Wirkung einer Injektion der gleichen Dosis anTestosteron-Proprionat hervorruft. 17α-MT ist aus MAD synthetisierbar (WADE, 1978; BUDAVI,1989; BARRETO-ESTRADA et al., 2004; KENNEL et al., 2004).Abb. 7: 17α-Methyltestosteron.Auch für 17α-MT gilt in Bezug auf die anabole Wirksamkeit das bereits für DHA und MADAngeführte. Es wird weiterhin eingesetzt zu der Behandlung von Anämie und Wachstums-verzögerungen. Neben den bereits erwähnten Nebenwirkungen kann es bei der Langzeit-anwendung auch zum Auftreten einer Kreatinurie kommen. Ebenso wurde sehr selten dieEntstehung von Leber-Neoplasien beobachtet (WADE, 1978; BUDAVI, 1989; BARRETO-ESTRADA et al., 2004; KENNEL et al., 2004). Beim Pferd wird 17α-MT zur Erzielung einesleistungssteigernden Effektes eingesetzt. Ob dieser tatsächlich auftritt und über die Verstoffwechselung von 17α-MT beim Pferd liegen jedoch bisher noch keine gesichertenErkenntnisse vor.
_________________ Das Leben ist zu kurz um Schritt zu reiten und schlechten Wein zu trinken.
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